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Des nouvelles protéines dans le viseur des traitements anticancer

L’ADN humain contient plus de 20 000 gènes et mesurerait près de deux mètres s’il était entièrement déroulé. Pour qu’une telle quantité d’informations puisse tenir dans l’espace minuscule d’une cellule – de 10 à 100 micromètres – elle doit être compactée. C’est le rôle de la chromatine, un assemblage de protéines (ou «complexe») qui emballe l’ADN et le condense dans le noyau cellulaire. Mais sous cette forme, l’ADN est illisible et donc inopérant. Il faut que d’autres protéines interviennent pour remodeler la chromatine et donner accès à la séquence d’ADN, au bon moment et au bon endroit, afin que la cellule y lise l’information génétique qui détermine sa fonction dans l’organisme.

Ces deux protéines pourraient devenir des cibles thérapeutiques prometteuses, potentiellement moins toxiques, pour les maladies liées à un remodelage altéré.

Ce mécanisme épigénétique – c’est-à-dire d’expression des gènes – peut se dérègler. Une «mauvaise» région d’ADN peut alors être ouverte et perturber l’identité de la cellule, autrement dit sa fonction. «C’est ce que l’on observe dans les cellules de la peau par exemple», explique Simon Braun, professeur assistant au Département de médecine génétique et développement de la Faculté de médecine de l’UNIGE. «Si des régions inappropriées de la chromatine sont ouvertes, des zones du génome favorisant la prolifération anormale des cellules peuvent s’activer et potentiellement provoquer un cancer de la peau. Si ce dérèglement se produit dans des neurones lors du développement, certains troubles neurologiques tels que l’autisme peuvent également en résulter.»

Deux protéines clés identifiées

Grâce à de récents travaux, Simon Braun et son équipe ont identifié deux protéines – MLF2 et RBM15 – à l’origine de la régulation du remodelage de la chromatine. «Il s’agit d’une première», se réjouit Hanna Schwämmle, doctorante au Département de médecine génétique et développement de la Faculté de médecine de l’UNIGE, et première auteure de l’étude. «Nos résultats suggèrent que ces deux modulateurs pourraient devenir des cibles thérapeutiques prometteuses, potentiellement moins toxiques, pour les maladies liées à un remodelage altéré.»

Pour mettre en lumière ces deux protéines, les scientifiques ont utilisé la méthode de criblage CRISPR-Cas9. Ce dispositif d’édition du génome – une sorte de ciseaux génétiques découverts en 2012 par deux chercheuses, l’une française, l’autre américaine – permet de modifier ou d’inactiver des gènes, et donc de révéler leur fonction dans la cellule. Plus de 20 000 gènes ont été analysés avant d’identifier les deux gènes codant pour les protéines MLF2 et RBM15. L’intégralité de l’expérience a été menée à l’UNIGE.

«La prochaine étape consistera à évaluer l’efficacité du ciblage de MLF2 et RBM15: peut-il tuer les cellules cancéreuses ou seulement limiter leur prolifération? À plus long terme, il s’agira de rechercher les molécules les plus efficaces pour agir sur les dysfonctionnements du remodelage de la chromatine», conclut Simon Braun.