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Paolo Machi se spécialise en radiologie à l’Université de Milan après un diplôme de médecin de l’Université de Palerme en 2003. Il rejoint ensuite le Centre hospitalier universitaire de Montpellier, où il se forme en neuroradiologie interventionnelle. Il y occupe la fonction de médecin-adjoint de 2009 à 2015.  Il est en outre titulaire d’un PhD en ingénierie mécanique obtenu en 2016 à l’Université de Montpellier. Arrivé à Genève en 2016, il est nommé médecin adjoint au service de neuroradiologie des HUG. Il y est actuellement médecin adjoint agrégé, responsable de l’Unité de neuroradiologie interventionnelle. 

Ses recherches se concentrent sur le développement de technologies avancées pour la neuroradiologie interventionnelle, et notamment de systèmes robotiques conçu pour assister les médecins lors des procédures de thrombectomie mécanique. Il travaille également sur l’évaluation mécanique de dispositifs endovasculaires conçus pour traiter les accidents vasculaires cérébraux ainsi que sur les applications de l’intelligence artificielle en neuro-intervention. Depuis 2017, il dirige l’un des laboratoires de recherche du Département de radiologie et informatique médicale de la Faculté de médecine de l’UNIGE, le Brain Endovascular Therapeutics R&D Lab, hébergé au Campus Biotech. Il est en outre l'investigateur principal de différents essais cliniques et subventions de recherche, notamment accordées par le FNS.

Privat-docent de la Faculté de médecine de l’UNIGE en 2019, il est nommé professeur assistant au Département de radiologie et informatique médicale en 2021 puis professeur associé en décembre 2024.