AV¶ÌÊÓƵ

Comprendre la cristallisation : une clé pour des médicaments plus fiables

Genève, 27 mars 2025 - Dr Pierrick Berruyer.

À la fin des années 90, une entreprise pharmaceutique a subi une perte colossale de plus de 250 millions de dollars, forcée de retirer temporairement du marché l'un des premiers médicaments contre le VIH, le ritonavir. La cause ? Un problème de cristallisation. Cet incident a rappelé à la communauté scientifique, académique et industrielle l'importance cruciale de comprendre et de maîtriser la matière et les produits pharmaceutiques à l'état solide. La structure moléculaire d'une molécule active et la pureté de sa fabrication ne garantissent pas à elles seules l'efficacité finale du médicament.

Dans un article publié en mars 2025 dansÌýProceedings of the National Academy of SciencesÌý(PNAS), T. Adachi, professeur assistant à la Section de chimie et biochimie de l'±«²Ô¾±±¹±ð°ù²õ¾±³Ùé de Genève, et son équipe, ont rationalisé l'effet d'un additif (chlorure de sodium) sur les premières étapes de cristallisation de la glycine. L'utilisation d'additifs est courante dans le domaine pharmaceutique pour maîtriser la cristallisation des molécules actives. Grâce à une méthode innovante développée par le groupe, il est désormais possible d'observer, de décrire et de comprendre des phénomènes jusqu'alors inexplorés. Dans le cas de la glycine, leurs observations contredisent un mécanisme de formation de γ-glycine largement accepté dans l'eau salée, et les résultats fournissent une avancée cruciale vers le contrôle rationnel des polymorphes.

Ìý

Vidéos en accéléré de la formation de cristaux de γ-glycine à partir d'un seul cristal de β-glycine dans de l'eau salée (clip 1 et 2). Video d'un cristal montrant la coexistence d'α- et de β-glycine, puis dissolution de la β-glycine.

Ìý

Quand les médicaments perdent leur efficacité : le rôle des formes cristallines

L'état cristallin, une forme répandue de l'état solide, voit les molécules s'arranger de manière ordonnée et répétitive, à l'image des briques d'un mur bien construit. Cependant, une même molécule peut cristalliser de différentes manières, un phénomène connu sous le nom de polymorphisme. Bien que ce soit la même molécule, les polymorphes peuvent avoir des propriétés chimiques distinctes, telles que la solubilité, la stabilité thermique et la biodisponibilité. Pour le ritonavir, l'apparition d'un polymorphe inconnu sur les lignes de production a contaminé ces dernières, imposant l'arrêt temporaire de la production. Ce nouveau polymorphe, très peu soluble dans l'eau, diminuait fortement l'efficacité du médicament.

Comprendre et contrôler le processus de cristallisation est essentiel pour garantir la qualité et l'efficacité des produits pharmaceutiques. Le Prof. Adachi, du Département de chimie physique et investigateur principal de cette étude, explique :

« Le phénomène de cristallisation reste largement incompris ; il est encore mystérieux de savoir comment des molécules s'assemblent en un motif cristallin spécifique. En général, on fait cristalliser et on observe le résultat final, sans vraiment contrôler la nucléation. Il est connu que les conditions de cristallisation et les additifs peuvent influencer le cristal final, mais la rationalisation de ces procédés est encore balbutiante et le résultat final reste spéculatif. »

Ìý

RATIONALISER LA CRISTALLISATION pour une production contrôlée

Dans cette recherche, le groupe a cherché à comprendre comment un additif (le chlorure de sodium) influence la cristallisation de la glycine. Pour cela, l'équipe s'est appuyée sur une méthode développée en 2022, permettant d'observer un cristal unique en formation dès l'étape de pré-nucléation : la spectroscopie de nucléation de monocristaux (SCNS pourÌýsingle crystal nucleation spectroscopy), basée sur la spectroscopie Raman avec un piège optique. La Dre Johanna Brazard, chercheuse et autrice de l'étude, précise :

« Cette méthode, la spectroscopie de nucléation de monocristaux, développée par notre laboratoire, nous donne une avance considérable. Nous sommes parmi les rares chimistes au monde à pouvoir observer précisément un cristal unique en cours de formation. »

Ìý

La SCNS permet ici d'observer pour la première fois précisément la nucléation de la glycine en milieu aqueux, avec ou sans chlorure de sodium (NaCl). La glycine peut cristalliser sous plusieurs formesÌý: l’alpha-, la beta- et la gamma-glycine. Avec ou sans NaCl dans l’eau, des cristaux de bêta-glycine apparaissent toujours en premier. Sans NaCl, ceux-ci se transforment rapidement en alpha-glycine et n'évoluent plus. En présence de NaCl, les chercheurs montrent que les cristaux de beta-glycine perdurent, puis la gamma-glycine se forme à la surface de la beta-glycine. La beta-glycine finit par se redissoudre. Leurs observations précises permettent d'attribuer l'obtention finale de gamma-glycine à la stabilisation de la beta-glycine par NaCl. En l'absence de NaCl, la bêta-glycine disparaît trop rapidement pour permettre la formation de gamma-glycine. Bien qu'absente à l'état final (avec ou sans NaCl), c'est la formation de bêta-glycine et sa stabilisation ou non par le NaCl qui joue un rôle clé ici.

La méthode SCNS développée par le groupe du Prof. Adachi permet d'attribuer clairement le rôle de l'additif (NaCl) dans la cristallisation de la glycine en milieu aqueux. Elle fournit des informations cruciales pour accélérer l'étude des premiers stades de la cristallisation et contrôler rationnellement les polymorphismes. En maîtrisant ces étapes, les chimistes pourraient abandonner les méthodes coûteuses et hasardeuses de essai-erreur, rationalisant ainsi la cristallisation des molécules de manière plus précise et efficace. Cela réduirait les coûts et augmenterait la fiabilité des processus de fabrication des médicaments. Cette avancée pourrait transformer le développement des produits pharmaceutiques, offrant des solutions plus rapides et sûres pour la production de médicaments essentiels. C'est une étape prometteuse vers une meilleure compréhension et maîtrise des phénomènes de cristallisation.