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Maladie génétique la plus répandue, la mucoviscidose touche chaque année en Suisse un nouveau-né sur 3 300. Des mutations sur le gène responsable de la protéine CFTR provoquent la sécrétion d’un mucus trop épais qui obstrue les voies respiratoires. Si une trithérapie disponible depuis 2020 en Suisse permet d’améliorer la qualité de vie des malades, elle n’est pas adaptée à toutes les personnes touchées et ne s’avère pas toujours efficace.

«Une partie non négligeable des personnes sous ce traitement souffre toujours d’inflammations et d’infections respiratoires. En comprendre la raison est essentiel afin d’améliorer la prise en charge des malades», explique Marc Chanson, professeur ordinaire au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine et membre du Centre de recherche sur l'inflammation de Genève, qui a dirigé ces travaux.

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Déséquilibre des signaux cellulaires

Lors de précédentes recherches, l’équipe de Marc Chanson avait découvert que les cellules respiratoires atteintes de mucoviscidose construisent, à leur surface, des points d’ancrage permettant aux bactéries de se fixer solidement sur les poumons. «Nous avons donc voulu savoir si la trithérapie avait un effet sur ce mécanisme si favorable aux infections bactériennes», indique Mehdi Badaoui, maître-assistant au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine, dernier auteur de l’étude.

En comparant des modèles 3D de cellules pulmonaires humaines — saines et atteintes de mucoviscidose — les scientifiques ont démontré que la trithérapie utilisée actuellement n’empêchait pas la formation de ces stations d’ancrage. De plus, l’expression des gènes de cellules saines comparée à celle de cellules atteintes de mucoviscidose montre un déséquilibre entre deux voies de signalisation cellulaire: la voie TGF-β est hyperactivée, tandis que la voie Wnt est au contraire inhibée. Ces voies de signalisation cellulaire sont à la base du développement de tout organisme pluricellulaire, y compris humains. Sans elles, les cellules sont incapables de se développer et de fonctionner correctement.

En révélant une perturbation de ces voies de signalisation, l’équipe de recherche met en lumière un mécanisme clé: les cellules malades ne reçoivent pas les signaux adéquats, et créent alors ces stations d’ancrage qui leur sont pourtant néfastes. Pour preuve, en rétablissant l’équilibre entre ces deux voies de signalisation cellulaire, les scientifiques ont pu fortement diminuer leur formation. «Si nous parvenions à identifier une molécule pharmaceutique capable de rétablir cet équilibre chez les malades, nous pourrions alors la combiner avec la trithérapie actuelle, pour en augmenter l’efficacité et ainsi limiter les infections bactériennes tout en diminuant ses effets secondaires», conclut Marc Chanson.