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La mécanique des maladies psychiatriques

Le Pôle de recherche national Synapsy a contribué à orienter la recherche scientifique vers l’identification précoce des symptômes des maladies psychiatriques. Un changement de paradigme qui ouvre des pistes thérapeutiques prometteuses.

LancĂ© il y a douze ans, le PĂ´le de recherche national (PRN) Synapsy s’est fixĂ© comme objectif d’étudier les bases biologiques des maladies psychiatriques. HĂ©bergĂ© initialement par l’École polytechnique fĂ©dĂ©rale de Lausanne (EPFL), puis, depuis six ans, par l’±«˛Ôľ±±ą±đ°ů˛őľ±łŮĂ© de Genève qui partage sa direction avec l’±«˛Ôľ±±ą±đ°ů˛őľ±łŮĂ© de Lausanne et l’EPFL, il a permis de mener des recherches sur les traitements et les diagnostics de troubles tels que l’autisme, la dĂ©pression, la bipolaritĂ© et la schizophrĂ©nie. Entretien avec son premier directeur, Pierre Magistretti, professeur honoraire Ă  la FacultĂ© de mĂ©decine de l’UNIGE, Ă  l’±«˛Ôľ±±ą±đ°ů˛őľ±łŮĂ© de Lausanne et Ă  l’EPFL, et actuellement professeur Ă  la King Abdullah AV¶ĚĘÓƵ of Science and Technology en Arabie saoudite.

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Campus : Cela fait plus de quarante ans que vous étudiez le cerveau, dont douze au sein du PRN Synapsy qui se termine cette année. Le système nerveux central a-t-il encore des secrets pour vous ?

Pierre Magistretti : Bien sĂ»r. En 1979, lorsque j’ai terminĂ© ma thèse en mĂ©decine Ă  l’±«˛Ôľ±±ą±đ°ů˛őľ±łŮĂ© de Genève, je voulais ĂŞtre psychiatre. Mais je pensais qu’il fallait d’abord que je comprenne comment fonctionne le cerveau. Sous forme de boutade, j’aime bien dire que, quarante plus tard, je ne suis toujours pas psychiatre et je ne sais toujours pas comment marche le cerveau.

Les connaissances sur les bases biologiques de la psychiatrie ont tout de même augmenté ?

Oui, les progrès qui ont Ă©tĂ© faits depuis un demi-siècle sont mĂŞme impressionnants. Au dĂ©but du XXeĚýsiècle, il existait dĂ©jĂ  une approche scientifique de la psychiatrie mais elle Ă©tait limitĂ©e Ă  des observations morphologiques, histologiques et anatomiques du cerveau. L’un de ses chefs de file Ă©tait le psychiatre bavarois AloĂŻs Alzheimer (1864-1915). Il dissĂ©quait des cerveaux de patientes et de patients dĂ©cĂ©dĂ©s Ă  la recherche de lĂ©sions ou de modifications dans les tissus et les cellules cĂ©rĂ©braux permettant d’expliquer les maladies psychiatriques. C’est d’ailleurs ainsi qu’il a dĂ©crit la maladie qui porte son nom et qui dĂ©signe une forme de dĂ©mence sĂ©nile. Cette tradition neuroscientifique de la psychiatrie s’est cependant estompĂ©e par la suite au profit de la psychanalyse et d’autres approches psycho-thĂ©rapeutiques qui ont connu un formidable essor dès les annĂ©es 1930. Un peu plus tard, dans les annĂ©es 1950, on a dĂ©couvert les premiers antidĂ©presseurs. C’était une rĂ©volution pour la psychiatrie mais les neurosciences n’y Ă©taient pour rien.

Comment les antidépresseurs ont-ils vu le jour ?

Certains mĂ©decins avaient remarquĂ© qu’il rĂ©gnait parfois une ambiance curieusement lĂ©gère dans les sanatoriums qui rĂ©unissaient pourtant des personnes souvent gravement malades. Ils ont alors dĂ©couvert que cet esprit positif Ă©tait un effet secondaire d’un mĂ©dicament antituberculeux. Le principe actif a pu ĂŞtre identifiĂ© et modifiĂ© pour donner naissance aux premiers antidĂ©presseurs. Dans les dĂ©cennies suivantes, tous les mĂ©dicaments de ce type ont Ă©tĂ© dĂ©veloppĂ©s sans connaĂ®tre leur mĂ©canisme d’action. Ils ont reprĂ©sentĂ© un outil formidable qui a aidĂ© Ă  dĂ©senclaver les hĂ´pitaux en rendant les patients autonomes et plus compatibles avec la sociĂ©tĂ©. Mais ils n’ont pas contribuĂ© Ă  faire avancer la comprĂ©hension des maladies. Il a fallu attendre les annĂ©es 1980-1990 pour que les neurosciences rĂ©Ă©mergent grâce au dĂ©veloppement de techniques peu invasives et donc applicables Ă  des personnes vivantes telles l’électroencĂ©phalographie quantitative, l’imagerie cĂ©rĂ©brale (notamment par rĂ©sonance magnĂ©tique fonctionnelle) ou encore la biologie molĂ©culaire. En parallèle, les Ă©tudes sur les animaux se sont amĂ©liorĂ©es. Bref, Ă  un moment, il est apparu de plus en plus clairement que les neurosciences allaient un jour pouvoir expliquer l’origine des maladies psychiatriques. Ce, d’autant plus que l’on a Ă©galement compris que la plasticitĂ© neuronale est un mĂ©canisme biologique fondamental qui a lieu Ă  tout âge et qui fait qu’en dĂ©finitive chacun sculpte son propre cerveau au cours de sa vie. On a Ă©galement dĂ©couvert que, contrairement Ă  ce que l’on pensait, rien n’est irrĂ©versible. On perd certes des neurones tous les jours Ă  l’âge adulte mais on en produit aussi de nouveaux, sans parler des connexionsĚýsynaptiques.

Est-ce dans ce contexte que le PRN Synapsy a démarré ?

Oui. Durant les annĂ©es 2000, les travaux en neurosciences Ă©taient encore très fondamentaux. Les Ă©tudes sur les modèles animaux concluaient systĂ©matiquement que les rĂ©sultats pourraient Ă©ventuellement ĂŞtre transposĂ©s Ă  l’humain et avoir un impact sur la comprĂ©hension de la schizophrĂ©nie ou de la dĂ©pression. Mais cela s’arrĂŞtait gĂ©nĂ©ralement lĂ . L’un des objectifs du PRN Synapsy Ă©tait de faire un pas de plus et d’appliquer directement les techniques d’investigation sur les patients et les patientes psychiatriques – ce qui ne se faisait pas beaucoup. En effectuant des allers-retours entre les Ă©tudes sur les ĂŞtres humains et celles sur les modèles animaux manifestant les mĂŞmes symptĂ´mes, il a notamment Ă©tĂ© possible d’identifier des circuits neuronaux impliquĂ©s dans certainesĚýmaladies.

Existe-t-il des modèles animaux pour des maladies psychiatriques ?

Il est difficile de créer un modèle de souris dépressive, borderline ou schizophrénique. En revanche, on peut développer un animal qui souffre d’un des symptômes caractéristiques d’une de ces maladies. Il peut s’agir, par exemple, de l’anhédonie, c’est-à-dire l’absence de plaisir, qui est un des traits de la dépression. Dans ce cas précis, il est possible de rendre une souris anhédonique en la soumettant à un stress modéré mais continu – le stress chronique est le principal facteur de risque de la dépression chez l’humain. Un tel animal, lorsqu’on lui propose de boire soit de l’eau sucrée soit de l’eau normale, ne montrera aucune préférence pour l’une ou pour l’autre des boissons alors qu’une souris normale choisira
systématiquement l’eau sucrée.

Est-ce que cela signifie que l’on préfère désormais parler de symptômes que de maladies psychiatriques?

Les chercheurs ont en effet depuis quelque temps adopté une approche dimensionnelle des maladies psychiatriques. On considère désormais qu’il existe une série de symptômes « élémentaires », ou endophénotypes, qui peuvent être présents dans différentes pathologies et à différents degrés. Il peut s’agir de l’absence de plaisir ou de motivation mais aussi de l’altération de certaines capacités cognitives ou encore de troubles de la perception. Ces endophénotypes ont le grand avantage d’être – potentiellement – enracinés dans la biologie, idéalement dans des circuits neuronaux, voire dans les gènes. En se basant sur des observations comportementales chez la souris, on peut dès lors étudier en détail les circuits neuronaux impliqués dans ces endophénotypes, se faire une idée des circuits homologues chez l’humain et vérifier les hypothèses grâce aux techniques d’imagerie cérébrale. En d’autres termes, il est possible d’aborder organiquement les pathologies psychiatriques chez l’humain.

Est-ce à dire que les définitions des maladies psychiatriques telles qu’elles sont listées par exemple dans le « DSM » (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux) sont désuètes ?

Le DSM, la bible de la psychiatrie, dont la cinquième et dernière édition date de 2013, a joué un rôle important lorsqu’il est apparu dans les années 1950. Sa création était une sorte de réaction à la domination de la psychanalyse et une façon d’injecter de la science dans la psychiatrie. Il y a cependant un consensus aujourd’hui pour dire que cette encyclopédie n’est pas très utile pour comprendre les bases biologiques des maladies psychiatriques. Elle permet, sur la base des symptômes observés, de ranger les patients et les patientes dans certaines catégories ou de les en exclure. Mais le problème, c’est qu’elle crée ainsi une classification un peu stérile qui n’est pas basée sur la biologie et ne permet pas d’avancer dans la compréhension des origines des maladies.

Le « DSM » pourrait-il donc disparaître de la pratique de la psychiatrie ?

C’est tout à fait envisageable. Cela dit, cet ouvrage est encore très utile, et pour de bonnes raisons, dans des études cliniques ou épidémiologiques.

Pour en revenir aux maladies psychiatriques, peut-on dire que les neurosciences opèrent une déstructuration des définitions des maladies psychiatriques…

Ce qui est sûr, c’est que les maladies psychiatriques ne sont pas étanches entre elles. Le résultat qui émerge des travaux menés au sein du PRN Synapsy (et ailleurs), c’est que l’on peut considérer qu’elles partagent, pour certaines d’entre elles, un tronc commun au cours du développement du cerveau et que les premiers signes apparaissent durant l’enfance et l’adolescence. En fait, prendre une photo de l’état psychiatrique d’une personne à l’âge adulte n’est pas très utile. Car c’est alors généralement trop tard. Ce qui se passe, c’est que chez certaines personnes encore très jeunes, le cerveau se développe de manière un peu différente de la norme. Le sujet se trouve alors dans un certain décalage par rapport aux autres individus qui l’entourent, ce qui crée des problématiques psychiatriques. Avec le temps et sans intervention, les symptômes, ou endophénotypes, précoces s’accentuent et produisent des états pathologiques que l’on qualifierait de « type bipolaire », de « type dépression » ou encore de « type schizophrénie ».

Sait-on qui est susceptible de développer de tels symptômes ?

Il existe une composante génétique dans cette évolution mais elle implique de nombreux gènes dont la plupart ne sont pas identifiés en tant que tels, exactement comme pour les maladies cardiovasculaires. On parle donc plutôt de vulnérabilité. Cela ne signifie pas qu’un individu avec un profil génétique favorable au développement d’une maladie psychiatrique en développera forcément une. Tant s’en faut. À cette « teinte » génétique, il faut ajouter l’environnement, le mode de vie, les expériences traumatisantes et en particulier le stress, qui est un facteur de risque important des maladies psychiatriques, qui peuvent jouer le rôle de déclencheurs.

Peut-on détecter les symptômes précoces des maladies psychiatriques et les prévenir ?

La route est encore longue mais certaines pistes thérapeutiques ont déjà pu être identifiées. C’est un autre grand mérite du PRN Synapsy que d’avoir contribué à orienter la recherche dans la direction d’une identification de marqueurs (biologiques, comportementaux…) précoces de vulnérabilité qui permettent d’imaginer des interventions. Celles-ci ne sont d’ailleurs pas nécessairement pharmacologiques mais peuvent être aussi psychodynamiques. Certaines études sur de jeunes patients et patientes autistes évaluent l’efficacité en matière de rééducation de remédiation cognitive de certaines actions sur la concentration et l’attention. Et les résultats sont très prometteurs. On assiste donc à un véritable changement de paradigme : détecter des marqueurs précoces, intervenir dans le but de diminuer les symptômes, prévenir ou limiter autant que possible une dégradation de l’état psychiatrique de la personne.

Faudra-t-il, à terme, effectuer un dépistage systématique chez tous les enfants ?

Je ne sais pas. Dans tous les cas, il faudra surtout éviter toute forme de stigmatisation. Car nous parlons de vulnérabilité, pas de déterminisme. On peut avoir un profil génétique défavorable, par exemple, sans jamais développer une maladie psychiatrique. En même temps, si on peut intervenir, c’est mieux. Il faudra donc sans doute mettre en place un cadre éthique autour de la détection de ces marqueurs précoces de vulnérabilité psychiatrique.

Est-ce que le PRN Synapsy a contribué à la recherche sur des médicaments psychiatriques ?

Le Pôle mène un ou deux projets pilotes d’intervention avec des médicaments déjà existants mais administrés beaucoup plus tôt qu’habituellement. Plus novatrice est la découverte de l’effet antidépresseur d’une molécule connue depuis longtemps, le lactate, qui est produite par les cellules gliales du cerveau, en particulier les astrocytes. Ces cellules (que l’on désigne parfois comme l’« autre moitié du cerveau ») reçoivent des signaux des neurones et leur répondent en remplissant certaines fonctions physiologiques dont la fourniture d’énergie sous forme de lactate. Il se trouve que ce dernier joue en plus un rôle dans la protection et la plasticité des neurones et donc dans la consolidation de la mémoire. Grâce au PRN Synapsy, nous avons découvert qu’il avait aussi un effet antidépresseur. En poursuivant les investigations, nous avons identifié une série de molécules capables de doper cet effet. En 2016, nous avons fondé Glia Pharm, une start-up basée au Campus Biotech à Genève, afin de mener une de ces molécules vers un essai clinique de phase I.

Est-ce que le nombre de personnes souffrant de maladies mentales augmente ?

Il semble en effet que l’on assiste à une hausse de la prévalence de certaines de ces maladies. Dans le cas de l’autisme, par exemple, cela peut en partie s’expliquer par le fait que l’on parle désormais d’un spectre des troubles autistiques qui inclut un plus grand nombre de cas qu’auparavant mais aussi par une plus grande sensibilité de la population et des médecins à cette question. Dans le cas de la dépression, le facteur de risque numéro un est le stress. Et il se trouve que notre société est de plus en plus stressante, que ce soit au niveau social, professionnel ou autre. Et à l’autre bout du parcours de vie, le nombre de démences séniles, dont la maladie d’Alzheimer, augmente simplement parce que la population vieillit de plus en plus.

Est-ce que les neurosciences « remplaceront » un jour la psychiatrie ?

Non. Les deux disciplines sont complémentaires. Une partie de la psychiatrie restera psychodynamique, psychosociale et pourquoi pas psychanalytique, tandis qu’une autre s’inspirera des neurosciences. C’est vrai qu’il y a une trentaine d’années encore, deux extrêmes s’opposaient. D’un côté, dominait une forme de naïveté qui consistait à croire que les neurosciences allaient tout résoudre, qu’on allait trouver le gène de la schizophrénie ou de l’autisme. Et de l’autre, il y avait une forte réticence envers ce qui était qualifié d’impérialisme des neurosciences. Mais, petit à petit, on s’est rendu compte de part et d’autre des limites des approches purement psychodynamiques ou purement neuroscientifiques. L’ambiance a changé. Les responsables cliniques de la psychiatrie à Genève et Lausanne ont été très à l’écoute et ont été convaincus de l’importance d’introduire les neurosciences dans leur discipline. Une sorte de confiance s’est établie, voire même une bonne entente. Les échanges vont d’ailleurs dans les deux sens. La neurobiologie permet d’avancer dans la compréhension biologique des pathologies mentales mais elle aura toujours besoin de la compétence du clinicien capable d’identifier de manière subtile et fine les différents symptômes dont on vient de parler. En fait, si on veut avancer dans ce domaine, il faut de très bons cliniciens et de très bons neurobiologistes qui, en plus, soient capables de dialoguer. Et c’est exactement ce que le PRN Synapsy a accompli.

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